Evidenze consistenti derivanti da numerosi e diversi tipi di studi genetici e clinici stabiliscono in maniera inequivocabile che il colesterolo trasportato da lipoproteine a bassa densità (C-LDL) causa la ASCVD (malattia cardiovascolare aterosclerotica). Le LDL non sono solo un biomarker dell’aumento del rischio, ma un fattore causale nella patofisiologia della ASCVD¹.
Negli studi clinici, il carico plasmatico di LDL è generalmente valutato mediante i livelli di C-LDL. A livelli di C-LDL che oggi sono considerati fisiologici (C-LDL 20-40 mg/dL), la probabilità di trattenere le particelle di LDL ed il rischio di sviluppo di aterosclerosi sono bassi¹.
Se invece la concentrazione di C-LDL è superiore a questo livello, la probabilità di trattenere nell’intima LDL che portano all’inizio ed al successivo sviluppo di placche aterosclerotiche aumenta in modo dose-dipendente. In linea con quanto avviene nella pratica clinica, i livelli plasmatici di C-LDL «calcolati» sono diventati il focus per la valutazione del rischio cardiovascolare e del beneficio terapeutico negli studi clinici randomizzati¹.
Mutazioni genetiche che causano una riduzione della funzionalità del recettore per le LDL comportano dei livelli più alti di C-LDL ed un aumento dose-dipendente del rischio di ASCVD, mentre varianti rare che determinano livelli più bassi di C-LDL sono associate ad un corrispondente minore rischio di ASCVD¹.
Diverse metanalisi su oltre 200 studi prospettici di coorte, studi di randomizzazione mendeliana e studi clinici randomizzati che hanno incluso oltre 2 milioni di soggetti con oltre 20 milioni di individui-anno di follow-up e oltre 150000 eventi cardiovascolari dimostrano un’associazione lineare su scala logaritmica dose-dipendente, e notevolmente consistente, tra l’entità assoluta di esposizione dei vasi al C-LDL ed il rischio di ASCVD. Inoltre, questo effetto sembra incrementare con l’aumentare della durata dell’esposizione al C-LDL¹.
Poiché l’effetto del C-LDL sul rischio di ASCVD appare essere causale e cumulativo nel tempo, la riduzione dei livelli plasmatici di C-LDL più precocemente rispetto a quanto oggi è raccomandato potrebbe comportare una maggiore riduzione del rischio di ASCVD nel corso della vita rispetto a quanto è stato stimato negli studi randomizzati di breve durata¹.
Sia gli studi di genetica a randomizzazione mendeliana che gli studi di intervento randomizzati dimostrano in maniera coerente che qualsiasi meccanismo che comporti una riduzione della concentrazione plasmatica delle particelle LDL dovrebbe ridurre il rischio di eventi ASCVD in maniera proporzionale alla riduzione assoluta di C-LDL ed alla durata cumulativa di esposizione a livelli più bassi di C-LDL¹.

Pazienti con precedente infarto del miocardio con SCA (sindrome coronarica acuta) ricorrente rimangono a rischio più elevato di eventi avversi cardiovascolari maggiori nel follow-up. Questo può essere in parte spiegato con il fatto che i pazienti non risultano essere trattati con la terapia ottimale all'esordio della malattia, così come durante la sua progressione².
In uno studio su una popolazione di 46694 pazienti post-SCA circa un terzo dei pazienti con un primo IM (infarto del miocardio) non fatale o ictus ha avuto un secondo evento che tendeva a verificarsi relativamente presto dopo il primo evento, suggerendo pertanto che le strategie di trattamento, dopo i primi eventi ischemici non fatali, dovrebbero essere aggressive e concentrate sulla riduzione precoce delle conseguenze negative del primo evento. Inoltre, quasi un terzo delle morti cardiovascolari in questo studio erano secondi eventi poco dopo un IM o ictus non fatale³.

Come evidenziato con un’analisi del registro REACH, il tasso di eventi dopo un infarto aumenta anche anni dopo l’evento indice. Ciò enfatizza l'importanza delle strategie di prevenzione secondaria intensive, che includono trattamenti antitrombotici potenziati e un abbassamento più intenso dei lipidi, per minimizzare il rischio residuo in questi pazienti⁴.

D’altro canto lo studio RW Da Vinci ha evidenziato come solo il 18% dei pazienti in prevenzione secondaria raggiunge i livelli di C-LDL <55 mg/dL raccomandati dalle Linee Guida ESC/EAS 2019⁵.