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Ricerca e sviluppo dei farmaci, quando il cambiamento è epocale
Di Ray Deshaies
Nel Ventesimo secolo possiamo individuare tre pietre miliari nel campo dell’innovazione farmacologica. La prima è rappresentata da una molecola dalla struttura chimica ben definita ma dalla composizione biologica sconosciuta: l’acido acetilsalicilico. La seconda pietra miliare, negli anni ’70, ha visto nascere lo “sviluppo razionale dei farmaci”: componenti specifiche mirate a target definiti e con un altrettanto definito meccanismo d’azione. Negli anni ’80, poi, ecco il terzo grande passo: la tecnologia DNA ricombinante – ovvero una sequenza di DNA ottenuta artificialmente dalla combinazione di materiale genetico di origini differenti – ha permesso di andare oltre alla sola composizione chimica e di sintetizzare farmaci in grado di puntare selettivamente su proteine o altre molecole, senza coinvolgere l’intero organismo.
La medicina del futuro potrebbe funzionare in modo totalmente differente. Attraverso l’induzione di prossimità fra i target – virus, per esempio – e i loro relativi meccanismi, i farmaci multispecifici possono andare molto oltre rispetto ai farmaci convenzionali. Non si tratta dunque di un semplice sviluppo di farmaci ma di un cambiamento epocale: la “Rivoluzione Biotecnologica”.
Anche le molecole fanno la “raccolta differenziata”
Cerchiamo di spiegare nel modo più semplice possibile. Quando una cellula anti-virale vuole liberarsi di una proteina pericolosa, impiega enzimi speciali per “etichettarla” e, dunque, segnalarla. Una volta raggiunta dalla proteina, la cellula deve fare i conti con una “macchina”, chiamata proteosoma, che la elimina. Alcuni virus hanno imparato a contrastare questo meccanismo. Sono infatti in grado di legare delle proteine agli enzimi, così da ingannare la cellula e annullarne le difese.
I virus sono furbi ma alcuni farmaci di più
I farmaci che sono in grado di vanificare il trucco dei virus sono le molecole PROTAC®. In sintesi, un farmaco convenzionale è efficace solo nel momento in cui si lega al proprio target; quando perde la presa, il target è di nuovo in grado di provocare la malattia. La molecola PROTAC non ha bisogno di rimanere a stretto contatto con il “nemico”: un solo incontro è in grado di azionare la distruzione irreversibile del target. E c’è di più: anche una sola di queste molecole può agganciare in sequenza più di un target. Gli effetti sono dunque più duraturi: l’avversario è sconfitto finché la cellula non è in grado di produrne altri, ma il processo richiede tempo.
Nuovi orizzonti
Le molecole PROTAC possono agire in innumerevoli modi per combattere la malattia e stroncarla sul nascere. Per esempio, le cosiddette molecole LYTAC possono agganciare direttamente nel sangue il target a quei recettori che le cellule usano per catturare e riciclare le proteine indesiderate. Inoltre, il target non deve essere necessariamente una proteina: le molecole RIBOTAC sono in grado di eliminare specifiche sequenze di RNA agganciate alle proteine della malattia. È anche possibile utilizzare le molecole AUTAC per potenziare il processo “autofago”, utilizzato dalle cellule per divorare detriti indesiderati, quali grumi o organuli danneggiati.
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