La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una patologia dovuta a alterazioni genetiche a carico dei progenitori dei linfociti, noti come ‘linfoblasti’.¹ Queste cellule acquisiscono maggiori capacità di crescita e di sopravvivenza che ne determinano una proliferazione incontrollata nel midollo osseo, nel sangue e in siti extramidollari.² I linfoblasti si accumulano come precursori immaturi nelle sedi midollari sopprimendo la normale produzione delle cellule ematiche, per cui i pazienti affetti da LLA presentano in genere anemie, neutropenie e trombocitopenie.¹

La classificazione attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità si basa sulla morfologia e il profilo citogenetico dei linfoblasti. Le due forme principali sono la LLA-B (LLA a linfociti B) e la LLA-T (LLA a linfociti T). LLA-B è a sua volta suddivisa in 2 sottotipi: LLA-B con alterazioni genetiche ricorrenti, in cui si possono identificare specifiche alterazioni cromosomiche, e LLA-B non altrimenti specificata.²

Classificazione OMS per le forme di leucemia Linfoblastica Acuta (LLA), revisione 2016

Epidemiologia

L’incidenza di LLA ha una distribuzione bimodale, con il primo picco tra i 2 e i 5 anni, ed un secondo picco verso i 50 anni anche se la maggior parte dei casi di LLA (circa l’80%) si manifestano in età pediatrica.^2,3
L’incidenza della LLA in età pediatrica in Italia è di circa 3,5 casi all’anno per 100.000 persone, ed il numero stimato di nuovi casi/anno è di circa 400 mentre l’incidenza nella popolazione adulta è di circa 0,7 casi all’anno per 100.000 persone, con una stima di circa 450 nuovi casi all’anno in Italia.⁵
Sebbene le strategie di intensificazione della dose abbiano portato a un miglioramento significativo dei risultati per i pazienti pediatrici, la prognosi per i soggetti di età più avanzata rimane molto scarsa. Infatti, nonostante un alto tasso di risposta alla chemioterapia di induzione, solo il 30-40% dei pazienti adulti con LLA è in grado di ottenere una remissione a lungo termine.²

Fisiopatologia

La patogenesi della LLA comporta la proliferazione anomala di una popolazione clonale di cellule linfoidi e nella maggior parte dei casi, la LLA si presenta come un neoplasia de novo in individui precedentemente sani.² Studi sulla popolazione pediatrica hanno identificato alcune sindromi genetiche come fattori predisponenti in una minoranza di casi di LLA (sindrome di Down, anemia di Fanconi, sindrome di Bloom, atassia telangectasia e Sindrome di rotture cromosomiche tipo Nijmegen).²
Altri fattori predisponenti comprendono l'esposizione a radiazioni ionizzanti, pesticidi, alcuni solventi o virus come l’Epstein-Barr o l’HIV.²
La presentazione della LLA può essere aspecifica, con una combinazione di sintomi costituzionali e segni di insufficienza midollare (anemia, trombocitopenia, leucopenia). I sintomi più comuni includono i cosiddetti ‘sintomi B’ (febbre, perdita di peso, sudorazione notturna), facilità all’emorragia o alla comparsa di lividi, affaticamento, dispnea e infezioni.²
Il coinvolgimento di siti extramidollari si verifica comunemente e può causare linfoadenopatia, splenomegalia o epatomegalia nel 20% dei pazienti.

Il coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC) al momento della diagnosi si verifica nel 5-8% dei pazienti e si presenta più comunemente come deficit dei nervi cranici o meningismo. La LLA a linfociti T può anche presentarsi con una massa mediastinica.²

La diagnosi è accertata in presenza di almeno il 20% di linfoblasti nel midollo osseo o nel sangue periferico. Valutazione morfologica, citometria di flusso, immunofenotipizzazione e test citogenetici sono utili sia per confermare la diagnosi sia per la stratificazione del rischio. La puntura lombare con analisi del liquido cefalo-rachidiano è lo standard diagnostico per valutare il coinvolgimento del SNC. In caso di esito positivo, deve essere eseguita una risonanza magnetica cerebrale. Altre valutazioni includono emocromo completo con formula leucocitaria e striscio per valutare le altre linee cellulari ematopoietiche, i profili di coagulazione e le chimiche sieriche. L'acido urico basale, il calcio, il fosfato e la lattato deidrogenasi devono essere rilevati per monitorare la sindrome da lisi tumorale.^2,4

Fattori prognostici e stratificazione del rischio

Una valutazione accurata della prognosi è fondamentale per la gestione della LLA.²
La stratificazione del rischio consente al medico di determinare il regime di trattamento più appropriato e quando considerare il trapianto allogenico di cellule staminali (Allo-SCT). Storicamente, i criteri utilizzati per la stratificazione del rischio sono stati l'età e la conta leucocitaria al momento della diagnosi. L'aumento dell'età è un fattore predittivo di prognosi peggiore. I pazienti di età superiore ai 60 anni hanno prognosi molto scarse, con una sopravvivenza a lungo termine del 10-15%.²
Sebbene i fattori clinici svolgano un ruolo importante nella scelta della terapia, le variazioni citogenetiche hanno un ruolo significativo nella determinazione del rischio. L'aberrazione citogenetica con il maggiore impatto sulla prognosi e sul trattamento è la presenza del cromosoma Philadelphia, t (9; 22) che negli adulti rappresenta la mutazione genetica più frequente con una prevalenza dal 10 al 50% che aumenta con l'età.²
Storicamente, la sopravvivenza a 1 anno nei soggetti affetti da LLA Ph-positivi è di circa il 10%.
Inoltre la persistenza di malattia minima residua (MRD) dopo i cicli di induzione o consolidamento rappresenta un altro importante fattore predittivo di prognosi negativa a causa dell’aumentato rischio di recidiva nei pazienti MRD positivi.⁶

Sebbene l'85-90% dei pazienti ottenga la remissione a seguito della terapia di induzione, vi sono sottogruppi che sono refrattari a questo tipo di terapia. Inoltre, tra i pazienti che raggiungono una prima remisione completa, circa la metà negli adulti e circa il 15-20% nei pazienti pediatrici successivamente manifestano una recidiva, che determina un considerevole peggioramento della prognosi.^7,6 Nei pazienti pediatrici recidivati fattori di stratificazione del rischio sono la sede della recidiva, la durata della prima remissione completa e l’immunofenotipo alla recidiva.⁶ I pazienti con recidiva precoce (entro i 30 mesi dalla diagnosi), con recidiva isolata nella sola sede midollare e con immunofenotipo T-LLA sono caratterizzati da prognosi generalmente peggiore e perciò considerati ad alto rischio.⁶
Le opzioni di terapia di salvataggio per i pazienti R/R Ph-negativa comprendono l’aumento della chemioterapia citotossica e la riformulazione della chemioterapia con un singolo agente.² Tuttavia, nonostante questo approccio sia in grado di ottenere un modesto effetto di prolungamento della sopravvivenza, la tossicità della terapia citotossica multi-agente può essere limitante e l'unica speranza per la sopravvivenza a lungo termine rimane l’Allo-SCT.²
Tuttavia, recentemente, i nuovi trattamenti immunoterapici hanno modificato lo scenario della terapia di salvataggio offrendo una possibilità di cura che potenzialmente possa anche evitare l’effettuazione di Allo-SCT.²

Il termine malattia minima residua (MRD) indica la persistenza di un numero molto ridotto di cellule leucemiche che non è rilevabile dalla citomorfologia convenzionale.⁷ La MRD viene infatti valutata mediante metodi molecolari e di citometria a flusso estremamente sensibili, almeno 10^-4, che permettono di monitorare con maggiore precisione la cinetica della malattia durante e dopo il trattamento.⁷

Molti studi hanno confermato che la MRD è il fattore prognostico più importante sia nei pazienti pediatrici che negli adulti affetti da LLA, indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio.⁷ Il rilevamento della MRD non è utile solo per la valutazione della risposta iniziale al trattamento e successiva stratificazione del rischio basati sui livelli di MRD, ma anche per monitorare il carico di malattia prima e dopo l’Allo-SCT, per il riconoscimento precoce di recidive e come potenziale endpoint negli studi clinici.⁷ La MRD viene utilizzata per guidare le decisioni cliniche negli attuali protocolli di trattamento.⁷